Методология флоуметрии, 1999 г. стр.153-160.

Цереброваскулярные эффекты серотонина и тропоксина

Р.С.Мирзоян, А.В.Топчян, Т.С.Ганьшина, Л.М.Косточка

Лаборатория фармакологии цереброваскулярных расстройств (рук.-проф. Р.С.Мирзоян) НИИ фармакологии РАМН, Москва

Существенная роль серотонина в регуляции тонуса церебральных сосудов не вызывает сомнений. Об этом свидетельствует как наличие серотонинергических волокон в сосудах мозга, так и способность серотонина оказывать выраженное влияние на кровоснабжение мозга (1, 2, 3, 6, 8). Серотонин играет важную роль в патогенезе мигрени и других ишемических расстройств. В литературе мы не обнаружили сведений о влиянии ишемических поражений мозга на цереброваскулярные эффекты серотонина. Вместе с тем, решение этого вопроса представляется важным для расширения наших представлений о патогенезе ишемических расстройств мозгового кровообращения.

Поэтому настоящее исследование посвящено изучению влияния серотонина на кровоснабжение мозга до и после локальной ишемии, вызванной перевязкой средней мозговой артерии у крыс. В этих условиях исследован разработанный в НИИ фармакологии РАМН оригинальный антагонист серотонина - тропоксин (4).

Методы исследования

Опыты проводились на 24 крысах массой 250-300 г под общей анестезией хлоралгидратом (400 мг/кг, внутрибрюшинно).

Регистрацию локального кровотока проводили в теменной области головного мозга крыс с помощью лазерного допплеровского флоуметра ALF-21 фирмы "Transonic System Inc." (США). Для этой цели игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры головного мозга на расстоянии 6-7 мм дистальнее основания средней мозговой артерии по направлению ее центральной ветви с помощью микроманипулятора и коромысла. Одновременно в бедренной артерии проводили регистрацию уровня артериального давления электроманометром BPR-01 "Experimetria" (Венгрия).

Локальную ишемию мозга крыс вызывали перевязкой средней мозговой артерии по Tamura et al.(7) в модификации Топчян А.В. и соавт. (5). Серотонин в дозе 20 мкг/кг и тропоксин в дозе 10 мг/кг вводили внутривенно. Данные обрабатывали статистически с помощью t-критерия Стъюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенные опыты показали, что у интактных животных серотонин (20 мкг/кг, внутривенно) вызывает уменьшение локального кровотока в теменной области коры головного мозга в среднем на 24%. Одновременно отмечается понижение уровня артериального давления на 20% (Табл. 1.). Восстановление исходных значений мозгового кровотока и артериального давления отмечается через 3-4 минуты после введения серотонина.

Таблица 1.
Влияние серотонина (20 мкг/кг, в/в) на локальный мозговой кровоток в теменной области коры головного мозга и артериальное давление крыс в норме (M ± m, n=10)

Примечание: *p<0,05 по сравнению с контролем

Далее производилась перевязка средней мозговой артерии и в условиях ишемического поражения мозга повторно исследовалось влияние серотонина на локальный мозговой кровоток. Опыты показали, что через 5 минут после перевязки средней мозговой артерии серотонин в большей степени уменьшает мозговой кровоток в среднем на 41%. Артериальное давление понижается при этом на 26% .

Через 30 минут после окклюзии средней мозговой артерии серотонин в той же дозе вызывает уменьшение мозгового кровотока на 43%. Снижение уровня артериального давления в этих условиях составляет 29% (Табл. 2).

Таблица 2.
Влияние серотонина ( 20 мкг/кг, в/в) на локальный мозговой кровоток теменной области коры головного мозга и артериальное давление крыс через 30 минут после перевязки средней мозговой артерии (M ± m, n=14)

Примечание: *p<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Таким образом, цереброваскулярные эффекты серотонина выражены в большей степени в условиях ишемического поражения мозга по сравнению с интактными животными. Действительно, если до перевязки средней мозговой артерии серотонин понижает локальный мозговой кровоток на 24%, то после ишемического поражения уменьшение кровотока составляет 43%. Следовательно, вазоконстриктоный эффект серотонина в условиях ишемии мозга существенно возрастает. Здесь необходимо подчеркнуть, что у интактных животных повторное введение серотонина вызывает одинаковые изменения церебральной гемодинамики (2). Полученные данные, с одной стороны, подтверждают существенную роль серотонина в патогенезе мигрени и других ишемических поражений мозга и, с другой - указывают на пути фармакологической коррекции этих расстройств мозгового кровообращения.

Представляло значительный интерес исследовать в этих условиях новый антагонист серотонина - тропоксин, разработанный в НИИ фармакологии РАМН (4). Как известно, тропоксин угнетает спазмы мозговых сосудов, вызванные серотонином, блокируя 5HT2 рецепторы.

В наших опытах тропоксин исследовался в дозе 10 мг/кг при внутривенном введении в условиях ишемического поражения мозга. Эксперименты показали, что тропоксин полностью устраняет цереброваскулярные эффекты серотонина. Если до применения тропоксина серотонин существенно уменьшает уровень локального мозгового кровотока в теменной области коры головного мозга, то на фоне действия препарата серотонин не оказывает влияния на кровоснабжение мозга (Рис. 1.). Наряду с блокадой реакций микрососудов мозга на серотонин, тропоксин угнетает также изменения уровня артериального давления, вызванные серотонином. Способность антагониста серотонина - тропоксина полностью устранять цереброваскулярные эффекты серотонина свидетельствует о том, что 5HT2 рецепторы мозговых сосудов ответственны за реализацию вазоконстрикторной реакции на серотонин в условиях ишемии мозга. Полученные данные указывают также на способность тропоксина устранять развитие констрикторных реакций сосудов мозга серотонинергической природы у больных мигренью.

Рисунок 1. Влияние серотонина (20 мкг/кг, в/в) на локальный мозговой кровоток в теменной области коры головного мозга и артериальное давление у крысы в условиях перевязки средней мозговой артерии и предварительного введения тропоксина (10 мг/кг,в/в).
Обозначения: 1 - артериальное давление в мм рт.ст., 2 - локальный мозговой кровоток в ус.ед., 3 - перевязка средней мозговой артерии, 4 - серотонин, 5 - тропоксин, 6 - серотонин после предварительного введения тропоксина.

Выводы.

1. Локальное ишемическое поражение мозга усиливает вазоконстрикторный эффект серотонина по отношению к сосудам мозга.
2. Тропоксин - блокатор 5НТ2 рецепторов полностью устраняет цереброваскулярные эффекты серотонина в условиях ишемии мозга

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 97-04-48505).

Литература

1. М.Д.Машковский, В.П.Ланский// Бюлл. экспер. биол., 1967, т.64, #11, с.95-99.
2. Р.С.Мирзоян, Н.А.Романычева, Т.С.Ганьшина и др.// Экспер. клин. фармакол., 1993, т.53, #3, с.22-25.
3. Р.С.Мирзоян, Г.А.Семкина, Д.Д.Мациевский// Бюлл. экспер. биол.,1997, т.124, #10, с.417-420.
4. Р.С.Мирзоян, С.Б.Середенин, Т.С.Ганьшина и др.// Экспер. клин. фармакол., 1998, т.61, #2, с.28-31.
5. А.В.Топчян, Р.С.Мирзоян, М.Г.Баласанян// Экспер. клин. фармакол., 1996, т.59, #5, с.62-64.
6. L.Edwinsson, I.E.Hardebo, C.Owman// Circ.Res.,1978, v.42, p.143- 151.
7. A.Tamura, D.I.Graham, I.Mc Culloch, G.M.Teasdale// Cerebral blod flow and metabolism, 1981, v.1, p.53-60.
8. I.M.Van Nueten, W.I.Ganssers, P.M.Vanhoutte // Pharmacol. Res. Commun. 1985, v.17, #7, p.585-608.

Cerebrovascular effects of serotonin and tropoxin

R.S.Mirzoyan, A.V.Topchyan, T.S.Ganshina and L.M.Kostochka

Laboratory of Cerebrovascular Disorders Pharmacology, Institute of Pharmacology RAMS, Moscow, Russia

In experiments in rats the effect of serotonin on the cerebral blood supply prior and after ischaemic injury of brain was evaluated in parallel with the capacity of Tropoxin - 5HT2 receptors blocker - to influence the cerebrovascular effects of serotonin. The experiments have shown that the ischaemic damage produced by the middle cerebral artery occlusion, significantly increased the vasoconstrictory effect of serotonin with respect to cerebral vessels. Under these condition Tropoxin eliminated completely the cerebrovascular effects of serotonin.

Key words: serotonin, local brain ischaemia, cerebral circulation, tropoxin.